Kisspeptin-10

Что такое кисспептин-10?

Кисспептин / Kisspeptin (он же метастин) — это естественный белок у людей, который играет важную роль в гормональной сигнализации во время полового созревания и воспроизводства. Также считается, что он изменяет настроение и поведение, способствует ангиогенезу и регулирует функцию почек. Пептид также был обнаружен в мозге и, как известно, подавляет рост и метастазирование опухолей (распространение). Пептид представляет наибольший научный интерес из-за своей способности влиять на гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ).

Структура пептида кисспептина-10

Последовательность: YNWNSFGLRF
Молекулярная формула: C63H83N17O14
Молекулярный вес: 1302,4 г/моль
PubChem CID: 25240297
Синонимы: KISS-1, белок KISS-1, метастин, пептид Kp-10

Исследования кисспептина-10

Повышение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона

Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) синтезируется и высвобождается из ГнРГ-нейронов в гипоталамусе. Это первый гормон, высвобождаемый в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, и он контролирует высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из передней доли гипофиза. ГнРГ является основным драйвером полового созревания и контролирует созревание гамет в половых органах. Он используется в терапевтических целях для контроля менструации в определенных условиях, в качестве лечения преждевременного полового созревания и в качестве непрерывной инфузии при некоторых типах рака.

Повышение уровня тестостерона

Влияя на циркулирующие уровни ЛГ и ФСГ, кисспептин может изменять уровни тестостерона. Однако это изменение, по-видимому, зависит от пола. У мужчин кисспептин повышает уровни тестостерона, тогда как у женщин он не оказывает заметного влияния на тестостерон. В одном исследовании 6 мужчинам вводили производное кисспептина внутривенно. У них наблюдалось значительное увеличение уровня тестостерона в плазме (почти в 3 раза) всего через 90 минут[1]. Было обнаружено, что другой аналог кисспептина изменяет частоту импульсов ЛГ у мужчин, что позволяет предположить, что кисспептин помогает точно настроить нормальное пульсирующее высвобождение половых гормонов. Исследование здоровых мужчин, которым давали кисспептин-10, показало быстрое и дозозависимое увеличение уровней ЛГ в сыворотке и сопутствующее увеличение уровней тестостерона. Кисспептин-10, по-видимому, достигает этого за счет увеличения пульсирующего высвобождения ЛГ. При приеме в достаточно высоких дозах кисспептин-10 вызывает такую быструю пульсацию, что полностью скрывает отдельные импульсы, что приводит к непрерывному высвобождению ЛГ[2]. Это открытие открывает дверь для потенциального использования кисспептина и его аналогов в различных ситуациях от беременности до низкого уровня тестостерона и т. д.

Энергетический баланс

Нейроны кисспептина давно известны своей чувствительностью к энергетическому статусу человека. Как недостаточное питание, так и сильное переедание могут ослабить действие нейронов кисспептина по стимуляции высвобождения ГнРГ. Фактически, резкие изменения в энергетическом балансе могут привести к бесплодию как у мужчин, так и у женщин, процесс, который, по-видимому, опосредован кисспептином.

Итак, хорошо известно, что выработка и высвобождение кисспептина чувствительны к энергетическому балансу. Однако становится все яснее, что кисспептин может сам регулировать энергетический баланс. Это открытие возникло в результате наблюдения за мышами, у которых рецептор кисспептина (Kiss1r) был удален с помощью генетической манипуляции. Эти мыши показали повышенную тучность и сниженные затраты энергии. Оказывается, рецептор кисспептина находится в жировой ткани и бурой жировой ткани[3]. Не должно вызывать удивления то, что кисспептин играет роль в энергетическом балансе, поскольку энергетический статус и репродуктивная способность всегда были тесно связаны. Кажется, что кисспептин может быть одним из звеньев, которое помогает объяснить нейрохимический контроль, который приводит к поведению, модулирующему энергию, в отношении воспроизводства.

Исследования рака

Двадцать лет назад было обнаружено, что кисспептин способен подавлять метастазы меланомы (злокачественного рака кожи) на целых 95%. Похоже, что пептид производит этот эффект, уменьшая миграцию раковых клеток. Также есть некоторые сомнения относительно того, может ли кисспептин уменьшать клеточную адгезию и тем самым предотвращать прилипание раковых клеток к другим тканям и их вторжение. Скрининг различных типов метастатического рака показывает, что при раке груди, мочевого пузыря, ЖКТ, простаты, поджелудочной железы, яичников, кожи и щитовидной железы наблюдаются изменения (в целом снижение) уровней кисспептина, что подтверждает, что пептид играет роль в распространении рака[4].

Интерес к кисспептину для лечения рака то рос, то угасал из-за невероятной сложности этого пептида. Продолжаются исследования, чтобы понять, как именно можно манипулировать пептидом, разрезать, рекомбинировать и изменять его для получения эффектов при различных типах рака. Дело не столько в том, что пептид не работает, сколько в том, что кисспептин обладает таким количеством эффектов, что сложно выделить его точное воздействие на различные раковые клетки[5]. Доктор Флориана Морджилло призывает исследователей заняться сложностями кисспептина, чтобы реализовать огромный потенциал этого пептида для лечения рака. Как она отмечает, кисспептин может блокировать метастазы во многих органах и радикально снизить бремя болезни, добавляя годы к продолжительности жизни онкологических больных и облегчая для современных методов лечения достижение ремиссии.

Интересная связь между кисспептином, мелатонином и раком была обнаружена только в первые месяцы 2020 года, когда эксперимент связал уровни пептидов с воздействием дневного света. В ходе эксперимента мыши, подвергавшиеся воздействию дневного света и темноты, показали резко различающиеся уровни мелатонина и кисспептина. У тех, кто подвергался воздействию дневного света, были высокие уровни кисспептина и низкие уровни мелатонина. Обратное было верно для тех, кто содержался в темноте. Чтобы повысить ценность эксперимента, мышам вводили клетки меланомы. Оказывается, у мышей, находящихся на дневном свете, были высокие темпы роста опухоли и ее объем. Метастазы не измерялись. Похоже, что мелатонин и кисспептин оба участвуют в подавлении опухоли, так что один влияет на другой, но точная связь остается неизвестной[6]. Это всего лишь один пример сложных способов, которыми кисспептин взаимодействует с организмом, изменяя рост опухоли.

Изучали улучшение памяти

Похоже, что некоторые аналоги кисспептина важны в областях мозга, ответственных за консолидацию памяти и ориентацию в трехмерном пространстве. Исследования на мышах показывают, что введение этих пептидов может помочь обратить вспять нарушение обучения и навигации, часто наблюдаемое при интоксикации этанолом[7]. Это говорит о том, что кисспептин и его аналоги играют роль в способности нейронов кодировать информацию и могут сделать эти пептиды потенциально интересными для компенсации дефицита обучения, наблюдаемого при определенных генетических и хронических заболеваниях. Хотя это исследование находится на ранних стадиях, оно помогает расширить наше понимание обучения и подталкивает нас дальше к разработке ноотропов, которые могут помочь стимулировать как здоровый, так и поврежденный мозг для улучшения его функций.

Влияние на настроение

Так же, как взаимосвязаны воспроизводство и энергетический статус, взаимосвязаны и воспроизводство и эмоции. Учитывая роль кисспептина как в воспроизводстве, так и в энергетическом гомеостазе, исследователи задались вопросом, как пептид может влиять на эмоции и поведение. Чтобы проверить эту связь, они сравнили кисспептин с приемом плацебо у 29 здоровых гетеросексуальных мужчин. У людей, которым давали кисспептин, наблюдалась повышенная активность лимбического мозга. В частности, у людей наблюдалось повышенное поведение, направленное на поиск вознаграждения, повышенное влечение и общее улучшение настроения[8]. Похоже, что кисспептин играет роль в интеграции сексуальной и эмоциональной обработки мозга с общим процессом воспроизводства. Эти результаты помогают нам лучше понять настроение, мотивацию и влечение не только в том, что касается секса, но и в том, что касается человеческого поведения в целом.

Почки и сердце

Многое делается о роли кисспептина в воспроизводстве и контроле репродуктивных гормонов. Немного удивительно, что кисспептин также важен для почек. Кисспептин и его рецептор находятся в нескольких местах по всей почке и, как полагают, играют роль в сигнализации функции почек. Исследования на мышах, у которых отсутствует рецептор Kiss1, показывают, что пептид важен для обеспечения развития клубочков во время развития, хотя точную природу этого действия, будь то прямого или косвенного, еще предстоит выяснить[9].

Хотя точная роль кисспептина в почках не изучена, по-видимому, она может быть связана с более широкой общей ролью белка в контроле развития сосудов и сосудистого ответа на травму. Исследования сердечно-сосудистых заболеваний на мышах показывают, что кисспептин может играть важную роль в определенных сосудистых руслах, а не в других, действуя для контроля вазоконстрикции и даже сердечного выброса в определенных условиях[9]. Влияние кисспептина как на почки, так и на сердечно-сосудистую систему, по-видимому, связано с эффектами, которые пептид оказывает на ангиогенез и сосудистую функцию. Эта же черта может объяснить роль, которую кисспептин играет в снижении метастазирования опухолей. Понимание тонкостей того, как кисспептин функционирует в кровеносных сосудах, поможет продвинуть пептид дальше в терапевтическую сферу.

Кисспептин-10 резюме

Кисспептин — это пептид, который действует в первую очередь, но не исключительно, в мозге, контролируя секрецию гормонов, связанных с репродукцией человека. Существует большой интерес к пониманию того, как кисспептин влияет на все, от уровня тестостерона до сексуального поведения, такого как влечение и мотивация.

В течение многих лет также было понятно, что кисспептин имеет потенциал влиять на рост и метастазирование раковых клеток. Однако исследования были несколько противоречивыми, что привело к периодам подъема и спада интереса к использованию кисспептина в качестве лечения в схемах химиотерапии. Способность пептида влиять на метастазирование может быть связана с его ролью в росте и функционировании сосудов. Прямо сейчас кисспептин является предметом ряда интенсивных испытаний, направленных на углубление нашего понимания этого универсального и потенциально спасающего жизни пептида.

Список источников

1. W. S. Dhillo et al., “Kisspeptin-54 stimulates the hypothalamic-pituitary gonadal axis in human males,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 90, no. 12, pp. 6609–6615, Dec. 2005, doi: 10.1210/jc.2005-1468.
2. J. T. George et al., “Kisspeptin-10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men,” J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 96, no. 8, pp. E1228-1236, Aug. 2011, doi: 10.1210/jc.2011-0089.
3. C. J. L. Harter, G. S. Kavanagh, and J. T. Smith, “The role of kisspeptin neurons in reproduction and metabolism,” J. Endocrinol., vol. 238, no. 3, pp. R173–R183, 2018, doi: 10.1530/JOE-18-0108.
4. E. J. Mead, J. J. Maguire, R. E. Kuc, and A. P. Davenport, “Kisspeptins: a multifunctional peptide system with a role in reproduction, cancer and the cardiovascular system,” Br. J. Pharmacol., vol. 151, no. 8, pp. 1143–1153, Aug. 2007, doi: 10.1038/sj.bjp.0707295.
5. T. Ly, S. Harihar, and D. R. Welch, “KISS1 in metastatic cancer research and treatment: potential and paradoxes,” Cancer Metastasis Rev., Mar. 2020, doi: 10.1007/s10555-020-09868-9.
6. P. Pazarci et al., “The effects of daylight exposure on melatonin levels, Kiss1 expression, and melanoma formation in mice,” Croat. Med. J., vol. 61, no. 1, pp. 55–61, Feb. 2020.
7. E. Gibula-Tarlowska and J. H. Kotlinska, “Kissorphin improves spatial memory and cognitive flexibility impairment induced by ethanol treatment in the Barnes maze task in rats,” Behav. Pharmacol., vol. 31, no. 2 & 3, pp. 272–282, Apr. 2020, doi: 10.1097/FBP.0000000000000557.
8. A. N. Comninos et al., “Kisspeptin modulates sexual and emotional brain processing in humans,” J. Clin. Invest., vol. 127, no. 2, pp. 709–719, doi: 10.1172/JCI89519.
9. M. Bhattacharya and A. V. Babwah, “Kisspeptin: Beyond the Brain,” Endocrinology, vol. 156, no. 4, pp. 1218–1227, Apr. 2015, doi: 10.1210/en.2014-1915.
10. Antitumor efficacy of Kisspeptin in human malignant mesothelioma cells. PubMed Central (PMC). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5922395/