AICAR

Что такое AICAR?

AICAR (5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид, также Акадезин) – аналог аденозинмонофосфата и активатор AMP-киназы (AMPK), фермента, который регулирует энергетический обмен клетки. AICAR не пептид и не стероидный гормон, его разработали в 1985 году. В исследованиях AICAR изучают в связи с чувствительностью к инсулину, воспалением, ростом опухолевых клеток, сердечно-сосудистой тканью и выносливостью.

AICAR, сокращение от 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид, представляет собой короткий пептид, который играет роль в энергетическом гомеостазе и ряде метаболических путей. AICAR играет роль в регуляции рецепторов инсулина и в том, как мышечные клетки функционируют в отношении инсулина. AICAR активно исследуется на предмет его противораковых свойств и его способности защищать сердечную/сердечно-сосудистую ткань. AICAR является активатором AMP-киназы (AMPK).

AICAR — это активированная форма природного акадезина, который в настоящее время используется при лечении острого лимфобластного лейкоза. Исследования показывают, что акадезин, как и AICAR, обладает противораковыми свойствами. Также было обнаружено, что он играет роль в ингибировании функции тромбоцитов и, таким образом, в предотвращении ранних стадий свертывания крови.

AICAR не является пептидом или стероидным гормоном, изначально он разработан в 1985 году в военных целях для применения солдатами в боевых условиях, а позже для стимулирования профессиональных спортсменов и в целях лечения серьезных заболеваний, индуцирующих полное нарушение внутриклеточного метаболизма.

Прием акадезина осуществляется в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Перед применением растворить порошок из капсулы в стерильной или бактерицидной воде. При отсутствии тренировок или редких занятиях спортом дозировка составляет 50-100 мг 3-4 раза в неделю (оптимально через день). Курс рассчитан на 30 дней. Во время мышечных тренировок атлетов используется порция по 10-15 мг ежедневно в течение одного месяца. Перерыв между курсами должен составлять не менее 1-2 месяцев, в год допустимо проводить не более трех курсов препарата.

Побочных эффектов при использовании препарата не выявлено, противопоказаний к использованию нет. AICAR одинаково подходит для применения спортсменами всех дисциплин, мужчинам и женщинам.

Структура AICAR

AICAR, или 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид, имеет молекулярную формулу C₉H₁₅N₄O₈P и молекулярный вес 338,213 г/моль. Номер CAS вещества 3031-94-5, идентификатор PubChem CID 65110. В научной литературе AICAR также встречается под названиями рибонуклеотид AICA и Z-нуклеотид. Ниже приведена структурная формула молекулы.

Последовательность: 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеозид
Молекулярная формула: C₉H₁₅N₄O₈P
Молекулярный вес: 338,213 г/моль
PubChem CID: 65110
Номер CAS: 3031-94-5
Синонимы: рибонуклеотид AICA, Z-нуклеотид

Эффекты AICAR

Эффекты AICAR описаны в основном в работах на клетках и животных и связаны с активацией AMPK. У мышей AICAR снижал воспаление в жировой ткани и повышал чувствительность к инсулину, на клеточных культурах и крысах подавлял рост раковых клеток. Также есть работы о воспалении при колите у мышей, атеросклерозе у кроликов, выносливости мышей и подвижности сперматозоидов животных.

AICAR и резистентность к инсулину

Исследования на мышах показывают, что AICAR, даже в низких дозах, уменьшает воспаление в жировой ткани. Расщепление жировой ткани связано с повышенной резистентностью к инсулину, а уменьшение воспаления приводит к улучшению гомеостаза глюкозы и повышению чувствительности к инсулину даже без каких-либо изменений в массе тела. Кажется, что AICAR имеет несколько путей, посредством которых он влияет на воспаление в жировой ткани, и по крайней мере один из этих путей включает SIRT1 и макрофаги [1].

Влияние AICAR на воспаление жировой ткани не является неожиданным. Было обнаружено, что AMPK ослабляет воспалительные реакции при метаболических расстройствах как у здоровых, так и у больных диабетом мышей. В исследованиях на мышах было обнаружено, что активация AMPK, вызванная AICAR, улучшает чувствительность к инсулину, энергетический гомеостаз, липидный обмен и маркеры воспаления [2].

Упражнения увеличивают количество инсулиновых рецепторов GLUT-4, которые присутствуют на поверхности мышечных клеток. Это одно из самых эффективных средств повышения усвоения глюкозы мышечными клетками и эффективно снижает уровень глюкозы и нормализует резистентность к инсулину. Оказывается, что AICAR очень точно имитирует эффекты упражнений, и что повторное введение AICAR имеет эффекты, аналогичные долгосрочным упражнениям [3].

AICAR и исследования рака

AMPK играет сложную роль в росте и метастазировании рака, как замедляя, так и ускоряя рост опухолей при различных обстоятельствах. В целом, исследования показывают, что благодаря длительной активации фермента в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток, замедляя метаболизм раковых клеток и делая раковые клетки более восприимчивыми к воздействию окружающей среды. Это было продемонстрировано как на клеточной культуре, так и на крысах [4, п.5], [5].

Ученые изучают способность AICAR работать в тандеме с другими химиотерапевтическими агентами для повышения эффективности. Предполагается, что AICAR может быть рекомендован для уменьшения побочных эффектов, что позволяет снизить дозировку химиотерапевтических препаратов и улучшить результаты лечения опухолей, устойчивых к химиотерапии [6].

Исследования клеток рака щитовидной железы показывают, что AICAR может также действовать, вызывая апоптоз (запрограммированную гибель клеток). Похоже, что эта активность опосредована индукцией накопления p21 и последующей активацией каспазы 3. Общий эффект заключается в полном ингибировании пролиферации и выживания раковых клеток [7].

Противовоспалительные свойства AICAR

Было показано, что активаторы AMPK играют важную роль в воспалении на клеточном уровне. Исследования метформина, распространенного и давно используемого лекарства от диабета, показывают, что по крайней мере часть причины эффективности препарата заключается в том, что он уменьшает воспаление и активизируют функцию поджелудочной железы, усиливая эффективность ее работы. AICAR имеет схожие эффекты, играя защитную роль при воспалительных состояниях, таких как острое повреждение легких, астма, колит, атеросклероз и гепатит [8].

Продолжаются исследования по использованию продукта для опосредования эффектов аутоиммунных заболеваний и поглощения других воспалительных состояний. Например, исследования на мышах показывают, что добавка может быть эффективным в снижении воспаления при колите. Похоже, что AICAR действует как центральный ингибитор иммунных реакций в этой ситуации, снижая активацию NF-kappaB в макрофагах, а также цитокинов типа TH1 и TH17 [9].

Исследования AICAR и сердце

Большая часть сердечных заболеваний связана с воспалением. Известно, что способность контролировать воспаление может снизить прогрессирование сосудистых заболеваний, включая атеросклероз. Исследования на моделях атеросклероза у кроликов показали, что подавление AICAR помогает пролиферации гладких мышц сосудов. Это не только важный компонент сердечно-сосудистых заболеваний, но и одна из причин того, что сердечные стенты со временем выходят из строя. Контроль сосудистого воспаления может снизить как краткосрочные, так и долгосрочные осложнения установки стента без необходимости приема лекарств, которые увеличивают риск кровотечения [10].

В целом, исследования также показывают, что активация AMPK может подавлять определенные иммунные реакции, которые приводят к атеросклерозу. Накопление ЛПНП, часто называемого «плохим холестерином», приводит к пролиферации макрофагов. Этот процесс является неотъемлемой частью образования бляшек, которые в конечном итоге могут способствовать сердечному приступу [11]. Все, что может смягчить это распространение, имеет потенциал для снижения заболеваемости сердца и даже распространенности сердечных приступов.

Исследования AICAR и выносливость

Важно отметить, что введение AICAR подопытным мышам значительно повышает их производительность на фоне выполнения упражнений на выносливость, потому что синтезирует аутофагию, преображая быстро сокращающиеся подкожно-жировые и мышечные волокна в более энергоэффективные и сжигающие жир, что ускоряет в печени процесс липолиза.

В ходе тестов на животных изучалось совместное применение AICAR как аналога аденозинмонофосфата (АМФ) и неорганического соединения GW1516, являющегося активатором выносливости. В условиях отсутствии тренировок у мышей эта комбинация при повышении активировала 40% генов, которые обычно задействуются при введении мышам GW1516 при условии тренировок. В результате установлено, что AICAR особенно эффективен даже при отсутствии регулярных аэробных и силовых физических нагрузок (например, при занятиях на велотренажере). Доказанный значительный рост выносливости организма по сравнению с оптимальным уровнем выработок составляет 50%.

Исследования AICAR и фертильность

Значительная часть исследований вещества посвящена раскрытию способности пептида улучшать подвижность сперматозоидов, энергетический обмен и способность к оплодотворению. Исследования на здоровых кошках, козах и курах показывают, что активаторы AMPK, такие как AICAR, могут увеличивать подвижность сперматозоидов, сохраняя их за счет улучшения зависимости биохимического и биоэнергетического обмена [12]. Похоже, что AICAR регулирует баланс активности энергетических ферментов в сперматозоидах и, следовательно, мощно влияет на общую оплодотворяющую способность [13].

Список источников

1. Z. Yang et al., “The full capacity of AICAR to reduce obesity-induced inflammation and insulin resistance requires myeloid SIRT1,” PloS One, vol. 7, no. 11, p. e49935, 2012.
2. K. Pan et al., “AMPK activation attenuates inflammatory response to reduce ambient PM2.5-induced metabolic disorders in healthy and diabetic mice,” Ecotoxicol. Environ. Saf., vol. 179, pp. 290–300, Sep. 2019.
3. N. Jessen, R. Pold, E. S. Buhl, L. S. Jensen, O. Schmitz, and S. Lund, “Effects of AICAR and exercise on insulin-stimulated glucose uptake, signaling, and GLUT-4 content in rat muscles,” J. Appl. Physiol. Bethesda Md 1985, vol. 94, no. 4, pp. 1373–1379, Apr. 2003.
4. J. Zhuge, “Overexpression of CYP2E1 induces HepG2 cells death by the AMP kinase activator 5’-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside (AICAR),” Cell Biol. Toxicol., vol. 25, no. 3, pp. 253–263, Jun. 2009.
5. R. Rattan, S. Giri, A. K. Singh, and I. Singh, “5-Aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside inhibits cancer cell proliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase,” J. Biol. Chem., vol. 280, no. 47, pp. 39582–39593, Nov. 2005.
6. M. M. H. Yung, H. Y. S. Ngan, and D. W. Chan, “Targeting AMPK signaling in combating ovarian cancers: opportunities and challenges,” Acta Biochim. Biophys. Sin., vol. 48, no. 4, pp. 301–317, Apr. 2016.
7. W. G. Kim, H.-J. Choi, T. Y. Kim, Y. K. Shong, and W. B. Kim, “The effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribonucleoside was mediated by p38 mitogen activated protein kinase signaling pathway in FRO thyroid cancer cells,” Korean J. Intern. Med., vol. 29, no. 4, pp. 474–481, Jul. 2014.
8. X.-W. Peng, H.-H. Zhou, J. Dai, and L. Zhang, “[Advances on the anti-inflammatory and protective effect of AMPK activators],” Sheng Li Xue Bao, vol. 71, no. 2, pp. 319–326, Apr. 2019.
9. A. Bai et al., “Novel anti-inflammatory action of 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside with protective effect in dextran sulfate sodium-induced acute and chronic colitis,” J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 333, no. 3, pp. 717–725, Jun. 2010.
10. M. Igata et al., “Adenosine monophosphate-activated protein kinase suppresses vascular smooth muscle cell proliferation through the inhibition of cell cycle progression,” Circ. Res., vol. 97, no. 8, pp. 837–844, Oct. 2005.
11. M. Sakai, S. Kobori, A. Miyazaki, and S. Horiuchi, “Macrophage proliferation in atherosclerosis,” Curr. Opin. Lipidol., vol. 11, no. 5, pp. 503–509, Oct. 2000.
12. P. Thuwanut, P. Comizzoli, K. Pruksananonda, K. Chatdarong, and N. Songsasen, “Activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) enhances energy metabolism, motility, and fertilizing ability of cryopreserved spermatozoa in domestic cat model,” J. Assist. Reprod. Genet., May 2019.
13. Z. Zhu et al., “5’-AMP-Activated Protein Kinase Regulates Goat Sperm Functions via Energy Metabolism In Vitro,” Cell. Physiol. Biochem. Int. J. Exp. Cell. Physiol. Biochem. Pharmacol., vol. 47, no. 6, pp. 2420–2431, 2018.

Частые вопросы