Семаглутид – препарат для борьбы с ожирением и терапии сахарного диабета

Фармакокинетика

Семаглутид разработан на основе исследований, лежащих в основе разработки лираглутида [2], по сравнению с которым исследуемый препарат имеет более долгий период полувыведения, что позволяет принимать его подкожно один раз в 7 дней, а не ежедневно. Тем не менее, столь редкий применение инъекций семаглутида может стать препятствием для некоторых потенциальных пользователей. Врачи-диагностики обнаружили повышение концентрации абсорбции (N натрия – [8-(2-гидроксибензоил) аминокаприлат] или SNAC), который при совместном применении с семаглутидом обеспечивает терапевтический уровень последнего [3]. SNAC помогает защитить семаглутид от протеолитической деградации в желудке, что уменьшает секрецию желудочного сока — за счет воздействия семаглутида на межклеточные пути [3]. При эквивалентных уровнях реакции на семаглутид наблюдались сходные данные гликемии и веса при приеме вещества как перорально, так и подкожно [4].

В чем эффективность использования препаратасемаглутид?

Публикуем необходимую фармакологическую информацию о медицинских исследованиях[5]. Данные получены из разных источников, где рассмотрено комбинация семаглутида, лираглутида и плацебо.

На этапе 1 научных исследований средняя потеря веса с помощью семаглутида и составила 14,9% (по сравнению с 2,4% при употреблении пустышки), тогда как на этапе 3 потеря веса с помощью семаглутида вкупе с интенсивной поведенческой терапией составила 16,0% (по сравнению с 5,7% при употреблении пустышки) [6],[7].

На этапе 4 среднее снижение массы веса за 20-недельный период применения семаглутида составило 10,6%. Испытуемые потеряли дополнительно 7,9% массы — с 20 по 68 неделю, в то время как у мужчин и женщин, перешедших на плацебо (имитацию) наблюдалось увеличение в среднем на 6,9% [8].

На этапе 8 средняя потеря массы была выше при употреблении семаглутида в 2,4 мг, чем при употреблении лираглутида в 3,0 mg от исходного уровня до 68 недели (15,8% против 6,4%) [9].

Таким образом, на этапах 1, 3, 4 и 8 (68-недельные исследования с участием здоровых потребителей) потеря веса ≥5% (пороговый уровень, широко принятый как показатель клинически значимого ответа на терапию) достигнута 89% людей против 29%-48%, получавших имитацию [6-9].

В этих исследованиях 69%-79% людей достигли потери массы ≥10% против 12% – 27% при употреблении имитации. 51%-64% достигли потери массы ≥15% (против 5% – 13% при употреблении имитации) и 32% – 40% достигли потери веса ≥20% (против 2 – 5% при употреблении имитации) [6-9].

Конечные итоги комплексных тестов оказывают влияние на кардиометаболические факторы риска — включая окружность талии, артериальное давление, липиды и С-реактивный белок — при употреблении семаглутида в 2,4 мг, а также должен улучшить физические функции и качества жизни с исходного уровня до 68 недели [6-9].

Также улучшения наблюдались в категории участников, оцененных с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на этапе 1. Также уменьшилась лишняя площадь висцерального жира, наблюдаемого в подгруппе участников, оцененных с помощью компьютерной томографии на этапе 6 [10].

Нормализация гликемического статуса наблюдалась специалистами на этапах 1 и 6. Новый анализ участников с исходным преддиабетом на этапах 1, 3 и 4 показал, что  привело к значительному увеличению числа здоровых участников с нормогликемией на 68 неделе. [11].

Программа также включает описания еще трех глобальных исследования фазы 3a:

• у подростков с ожирением (STEP TEENS);
• у лиц с сердечной недостаточностью и хроническим ожирением (STEP-HFpEF);
• у лиц с сердечной недостаточностью и ожирением с сахарным диабетом 2 типа (STEP-HFpEF-DM) (см. рис 3).

Отметим, что региональные тестирования фазы 3a продолжаются в Бразилии, Китае, Гонконге и Южной Корее.

В систематическом обзоре [17] оценивались реакция и безопасность перорального семаглутида, первого агониста рецептора GLP-1[18].

В отличие от пустышки, сопутствует снижению уровня HbA1c на ~ 0,9% в зависимости от дозы, не увеличивая риск тяжелой гипогликемии. Он снижал массу тела на ~ 3,0 кг и систолическое артериальное давление на 3,2 мм рт.ст.

Указанные эффекты также очевидны и при употреблении ситаглиптина, лираглутида и эмпаглифлозина. Кроме того, семаглутид снижает смертность от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний — по сравнению с имитацией и было безопасным в отношении частоты инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и инсульта. В отличие от приема имитации не наблюдалось роста острого панкреатита или диабетической ретинопатии, что уменьшает опасения по поводу подкожного введения семаглутида [19].

Сравнение эффективности тирзепатида, ретатрутида и семаглутида

Систематический обзор и сетевой мета-анализ в статье [20] включает в себя актуальный свод данных о сравнительной эффективности одобренных FDA и EMA доз семаглутида и тирзепатида при сахарном диабете 2 типа. Все дозы тирзепатида были сопоставимы с семаглутидом 2 mg и превосходили семаглутид 1 mg и 0,5 mg в снижении HbA1c. С точки зрения уменьшения массы тела тирзепатид в дозах 15, 10 и 5 mg продемонстрировал большее наличие эффективности, чем семаглутид в дозах 2, 1 и 0,5 mg соответственно. Причем активность этих препаратов не повышает риск серьезных негативных эффектов или тяжелой гипогликемии.

Эффективен в снижении уровня HbA1c, за ним следуют тирзепатид в дозе 10 mg, семаглутид в дозе 2 mg, тирзепатид 5 mg, семаглутид 1 и 0,5 mg (рис. 4).

Когда HbA1c измеряли в ммоль/моль, все дозы тирзепатида также сопоставимы с 2 mg семаглутида и превосходили его при 1 и 0,5 mg (таблица ESM 6).

Эффективность тирзепатида 15 mg в отличие от семаглутидом 2 mg, тирзепатида 10 mg в сравнении с семаглутидом 1 mgг и тирзепатида 5 mg в сравнении с семаглутидом в дозе 0,5 mg были следующими:

• -3,87 ммоль / моль (от -8,22 до 0,48);
•  -4,94 (от -6,65 до -3,23);
•  -5,60 ммоль/моль (от -7,60 до -3,60) (рис. 5).

Тирзепатид (15, 10 и 5 мг) был эффективнее семаглутида (2, 1 и 0,5 мг) (рис. 6.). Согласно итогам мета-анализа, тирзепатид в дозе 15 мг с наибольшей вероятностью (P-score = 0,99) является лучшим методом с точки зрения уменьшения уровня HbA1c (рис. 7).

Итоги предыдущих исследований стимулировали разработку аналогичных препаратов, уже прошедших клинические испытания, включая ретатрутид (он же LY3437943, Eli Lilly).

Ретатрутид вступил в фазу 3 клинических исследований и пока показал неоспоримо многообещающие результаты в отношении как диабета, так и ожирения [21, 22].

В исследовании фазы 2 после 48 недель употребления ретатрутида наблюдалось снижение массы на 15% и на 60%, 75% и 83% у тех, кто употребил дозу 4, 8 или 12 мг ретатрутида — в отличие от 2% тех, кто употребил пустышку. Самая высокая доза ретатрутида — 12 мг, что снизило массу в среднем на 24,2% у страдающих с ожирением через 48 недель [102].

Потеря массы была непрерывной в течение 48 недель и не достигла плато [21]. Причем у 72% тех, кто имел преддиабет, вернулась нормогликемия — в отличие от 22% в контрольной группе, употреблявший пустышку.

На 2 фазе исследований у людей с сахарным диабетом сравнивались безопасность и переносимость ретатрутида [22]. Через 24 недели снижение уровня HbA1c было явно выше, чем в группе с имитацией — при всех дозах и протоколах употебления ретатрутида, за исключением самой низкой (0,5 мг). Кроме того, 8 и 12 мг ретатрутида приводили к большему снижению уровня HbA1c, чем при приеме 5 мг дулаглутида [22].

Эти достижения оставались неизменными через 36 недель, когда имеющаяся масса дозозависимо исчезала при использовании ретатрутидом (до 16,94% при употреблении 12 мг) по сравнению с 3,00% при употреблении имитации и 2,02% при приеме дулаглутида.

В дозах 4 мг и более ретатрутид вызывал более высокую потерю веса у людей с сахарным диабетом, чем пустышка или дулаглутид [22].

Наиболее частые посторонние воздействия ретатрутида затрагивали желудочно-кишечную систему легкой и средней степени тяжести, которые ослаблялись при более низкой начальной дозировке [21,22].

Таким образом, подчеркивается терапевтический потенциал ретатрутида для людей с СД2 и/или ожирением. Хотя профиль безопасности и переносимости ретатрутида имеет схожесть с профилем моноагонизма GLP-1R и двойного агонизма GLP-1/GIP [21, 22], его воздействие снова выше, что приближает нас к сокращению разрыва с бариатрической хирургией.

Безопасность семаглутида

Все препараты семаглутида прошли обширные клинические испытания фазы 3 [1]. В первом случае проводились 13 отдельных рандомизированных клинических исследований 3a и 3b фазы.

Семаглутид не увеличивает риск развития панкреатита, но связан с возникновением желчнокаменной болезни. Количество побочки со стороны поджелудочной железы не сильно отличается при употреблении в разных формах. Важный побочный продукт перорального приема семаглутида — SNAC. Он может быть токсичным в высоких дозах [23].

Безопасность семаглутида изучалось в программах фазы 3 и CVOTs. По сравнению с имитацией и активным препаратом он вызывает легкие и преходящие расстройства ЖКТ, увеличивая риск желчнокаменной болезни. Некоторые потребители сообщают о легкой и быстро проходящей тошноте, рвоте и расстройствах желудка (при приеме семаглутида в форме Семавика).

На сегодняшний день серьезных проблем с безопасностью приема семаглутида не возникает, хотя нет финальных выводов насчет противопоказаний рака поджелудочной железы, щитовидной железы и осложнений DRP. При сравнении с благоприятным воздействием этих лекарств на метаболизм глюкозы, артериальное давление, вес и сердечно-сосудистые конечные точки, эти лекарственные средства имеют общий благоприятный профиль соотношения риска и пользы для людей с СД2.

Как принимать?

Семаглутид принимают подкожно в область живота, бедра или плеча. Накануне приема порошок растворяют в бактериостатической воде. Количество такой воды влияет на дозу, избыточный объем жидкости рассчитывают по специальной таблице. При регулярном приеме семаглутида смешивать его с другими лекарственными средствам и растворами, нельзя.

Показано не более одной инъекции семаглутида шприцом в 7 дней. Интервал между инъекциями — не менее 72 часов. Начальная доза — 0.25 mg. После четырех недель дозировку увеличивают в 2 раза.

Резюме

1. Противодиабетический контроль — семаглутид уменьшает уровень глюкозы в крови у людей с сахарным диабетом 2 типа.
2. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений — особенно у людей с анамнезом сахарный диабет.
3. Потенциальное снижение веса — особенно тех, кто страдает от избыточного веса и тошноты.
4. Улучшение функции поджелудочной железы, семаглутид стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой — особенно у больных диабетом.
5. Удобство — инъекции всего раз в 7 дней.
6. Низкий риск гипогликемии — семаглутид не вызывает сильного падения уровня сахара в крови, что делает его безопасным для большинства людей.

Список источников:

1. Smits M. M., Van Raalte D. H. Safety of semaglutide //Frontiers in endocrinology. – 2021. – Т. 12. – С. 645563.
2. Knudsen L. B., Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide //Frontiers in endocrinology. – 2019. – Т. 10. – С. 440904.
3. Buckley S. T. et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist //Science translational medicine. – 2018. – Т. 10. – №. 467. – С. eaar7047.
4. Overgaard R. V. et al. Similar efficacy and gastrointestinal tolerability versus exposure for oral and subcutaneous semaglutide //Diabetologia. – 2019. – Т. 62. – №. Suppl 1. – С. S375-S376.
5. Bergmann N. C. et al. Semaglutide for the treatment of overweight and obesity: a review //Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2023. – Т. 25. – №. 1. – С. 18-35.
6. Wilding, John PH, et al. “Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity.” New England Journal of Medicine 384.11 (2021): 989-1002.
7. Wadden, Thomas A., et al. “Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 randomized clinical trial.” Jama 325.14 (2021): 1403-1413.
8. Rubino, Domenica, et al. “Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial.” Jama 325.14 (2021): 1414-1425.
9. Rubino, Domenica M., et al. “Effect of weekly subcutaneous semaglutide vs daily liraglutide on body weight in adults with overweight or obesity without diabetes: the STEP 8 randomized clinical trial.” Jama 327.2 (2022): 138-150.
10. Kadowaki, Takashi, et al. “Semaglutide once a week in adults with overweight or obesity, with or without type 2 diabetes in an east Asian population (STEP 6): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3a trial.” The Lancet Diabetes & Endocrinology 10.3 (2022): 193-206.
11. Perreault, Leigh, et al. “Changes in glucose metabolism and glycemic status with once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg among participants with prediabetes in the STEP program.” Diabetes Care 45.10 (2022): 2396-2405.
12. Perreault, Leigh, et al. “Changes in glucose metabolism and glycemic status with once-weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg among participants with prediabetes in the STEP program.” Diabetes Care 45.10 (2022): 2396-2405.
13. Kelly, Aaron S., et al. “Reducing BMI below the obesity threshold in adolescents treated with once‐weekly subcutaneous semaglutide 2.4 mg.” Obesity 31.8 (2023): 2139-2149.
14. Bradley, Courtney L., et al. “High-dose once-weekly semaglutide: a new option for obesity management.” Annals of Pharmacotherapy 56.8 (2022): 941-950.
15. Mahapatra, Manoj K., Muthukumar Karuppasamy, and Biswa M. Sahoo. “Therapeutic potential of semaglutide, a newer GLP-1 receptor agonist, in abating obesity, non-alcoholic steatohepatitis and neurodegenerative diseases: A narrative review.” Pharmaceutical Research 39.6 (2022): 1233-1248.
16. Kyrillos, Janine. “Semaglutide 2.4-mg injection as a novel approach for chronic weight management.” American Journal of Managed Care 28 (2022).
17. Avgerinos I. et al. Oral semaglutide for type 2 diabetes: A systematic review and meta‐analysis //Diabetes, Obesity and Metabolism. – 2020. – Т. 22. – №. 3. – С. 335-345.
18. NovoNordisk. Rybelsus® (semaglutide tablets), the first GLP-1 in a tablet approved in the US. https://www.novonordisk.com/media/news-details.2172050.html. Accessed September 23, 2019
19. Vilsbøll T, Bain SC, Leiter LA, et al. Semaglutide, reduction in HbA 1c and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018;20: 889-897
20. Karagiannis T. et al. Subcutaneously administered tirzepatide vs semaglutide for adults with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials //Diabetologia. – 2024. – С. 1-17.
21. Jastreboff A. M. et al. Triple–hormone-receptor agonist retatrutide for obesity—a phase 2 trial //New England Journal of Medicine. – 2023. – Т. 389. – №. 6. – С. 514-526.
22. Rosenstock J. et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA //The Lancet. – 2023. – Т. 402. – №. 10401. – С. 529-544.
23. McCartney F, Gleeson JP, Brayden DJ. Safety Concerns Over the Use of Intestinal Permeation Enhancers: A Mini-Review. Tissue Barriers (2016) 4:e1176822. doi: 10.1080/21688370.2016.1176822