Ретатрутид (Retatrutide): обзор, схема, ручка и побочные эффекты

Обзор ретатрутида

Ретатрутид (Retatrutide) — новичок в быстро расширяющемся пространстве пептидов против ожирения. Он известен как триагонист GGG. Это означает, что ретатрутид действует на все рецепторы инкретина, включая GLP-1 и GIP, а также на сам рецептор глюкагона. Исследования показывают, что ретатрутид может быть самым эффективным пептидом для снижения веса, который когда-либо был разработан, при этом некоторые исследования показывают быстрый и устойчивый ответ на потерю веса до 24% от общей массы тела[1]. Считается, что ретатрутид способствует снижению веса за счет увеличения расхода энергии, а также снижения ее потребления. Первое он делает посредством воздействия на рецептор глюкагона, а второе — посредством как центрального, так и периферического контроля аппетита.

Структура ретатрутида

Последовательность: YA1QGTFTSDYSIL2LDKK4AQA1AFIEYLLEGGPSSGAPPPS3
Молекулярная формула: C₂₂₃H₃₄₃F₃N₄₆O₇₀
Молекулярная масса: 4845,44 г/моль
PubChem SID: 474492335
CAS номер: 2381089-83-2
Синонимы: LY-3437943, NOP2Y096GV

Исследования ретатрутида

Что такое Ретатрутид?

Ретатрутид, как уже упоминалось, является триагонистом GGG. Ретатрутид представляет собой ацилированный жирной кислотой одиночный пептид, который объединяет активности GCGR, GIPR и GLP-1R. Он основан на пептидном остове GIP, который сильно модифицирован. Модификация этого остова позволила ретатрутиду связываться с альбумином в кровотоке. Это, в свою очередь, означает, что препарат остается в крови в течение длительного периода времени. Этот увеличенный период полувыведения означает, что ретатрутид нужно принимать только один раз в неделю[2]. Его широкий спектр активности позволяет ретатрутиду связываться с несколькими различными инкретиновыми рецепторами и вызывать специфические эффекты следующим образом.

• Рецептор желудочного ингибиторного пептида (GIPR): Также называемый глюкозозависимым инсулинотропным полипептидным рецептором, этот рецептор находится в центральной нервной системе, а также во всем желудочно-кишечном тракте и организме. Он, по-видимому, играет важную роль в центральных механизмах, которые влияют на голод, и, как полагают, играет роль в отправке сигналов «сытости» из желудочно-кишечного тракта в мозг.

• Рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R): Активация этого рецептора приводит к замедлению опорожнения желудка. Замедленное опорожнение желудка посылает сигналы в мозг, чтобы уменьшить потребление пищи и, следовательно, может помочь контролировать потребление энергии.

• Рецептор глюкагона (GCGR): Рецептор глюкагона находится в основном в печени и почках. Мутации в этом рецепторе связаны с определенными формами диабета 2 типа. Связываясь с этим рецептором, ретатрутид увеличивает выработку глюкагона, что стимулирует расщепление запасенных форм энергии, таких как жир и гликоген. Это приводит к увеличению основного обмена (даже во время сна), что увеличивает потерю веса в целом и потерю жира в частности.

Как действует Ретатрутид?

Исследования in vivo на людях показывают, что ретатрутид активирует и является полным агонистом всех инкретиновых рецепторов, включая GIPR, GLP-1R и GCGR. Ретатрутид был специально разработан для того, чтобы быть высокоэффективным в местах расположения GIPR и GLP-1R. В результате ретатрутид является одним из самых мощных доступных инкретинов и, таким образом, оказывает сильное воздействие как на опорожнение желудка, так и на центральный контроль голода/сытости. Исследования показывают, что большая часть эффектов ретатрутида обусловлена потерей жировой массы, что, вероятно, является результатом большего и более длительного сокращения потребления пищи по сравнению с аналогичными пептидами. Уменьшение потребления пищи, особенно на ранней стадии использования пептида, запускает окисление жиров. Это создает условия для длительной потери веса за счет изменения основного обмена и преодоления гормональных сил, которые способствуют сохранению ожирения[2].

Основная часть пользы ретатрутида является результатом его способности снижать потребление энергии посредством замедленного опорожнения желудка и усиления контроля сигналов голода в центральной нервной системе. При этом способность пептида увеличивать расход энергии также статистически значима и не должна быть сброшена со счетов.

Эффект GIPR: (глюкозозависимый инсулинотропный полипептидный рецептор)

Агонизм GIPR приводит к снижению секреции желудочной кислоты и высвобождению гастрина. Гастрин — это пептидный гормон, который стимулирует высвобождение соляной кислоты и гистамина в желудке. Эти эффекты способствуют замедлению пищеварения и уменьшению транзита через ЖКТ. В результате воздействие на GIPR может привести к усилению чувства сытости.

Эффекты GLP-1R: (рецептор глюкагоноподобного пептида-1)

Агонизм GLP-1R, как известно, задерживает опорожнение желудка. Исследования на грызунах и людях подтверждают это. Опорожнение желудка (GE) является важным фактором, определяющим гликемический ответ после приема пищи. Исследования показывают, что замедление GE может снизить потребление пищи и, таким образом, повлиять на потерю веса.

Исследования на мышах показывают, что GLP-1R является единственным рецептором из трех, влияющим на GE, и, таким образом, задержка GE, вызванная ретатрутидом, не больше, чем задержка, вызванная семаглутидом, тирзепатидом, лираглутидом или любым другим агонистом GLP-1R. Интересно, однако, что разница в дозе для достижения полного эффекта на GE. Исследования показывают, что ретатрутид имеет ту же эффективность, что и семаглутид, в дозе, которая более чем в 30 раз меньше[3]. Однако, как и в случае с семаглутидом, эффекты ретатрутида на GE со временем ослабевают. Это снижение эффекта терапевтического средства с течением времени называется тахифилаксией и в некоторых случаях может потребовать перерыва в приеме препарата для восстановления эффекта.

Эффекты GCGR: (рецептор, связанный с G-белком)

До недавнего времени не было полностью понято, что глюкагон играет важную роль в регуляции голода и расхода энергии. Исследования показывают, что глюкагон подает сигналы мозгу из кишечника через блуждающий нерв. Эта сигнализация способствует ощущению сытости и регулируется концентрацией глюкагона в портальном кровообращении печени. В мышиных моделях введение глюкагона привело к потере веса на 20%[4].

Дополнительные исследования показали, что глюкагон может увеличивать расход энергии. Этот эффект наблюдался как в испытаниях на животных, так и на людях. Этот конкретный эффект опосредован не GCGR, а скорее через FGF21. FGF21 — это белок, секретируемый печенью, который регулирует потребление сахара и предпочтения в отношении сладкой пищи, среди множества других функций. Мутации в этом белке были выявлены у людей с «тягой к сладкому» [5]. FGF21 регулирует поглощение глюкозы адипоцитами (жировыми клетками). Исследования на мышах показывают, что активация FGF21 может привести к снижению веса на 20 %, в первую очередь за счет увеличения потери жира [6]. Это происходит без изменения общего потребления калорий, что указывает на изменение скорости метаболизма. Мыши, которым вводили FGF21, демонстрировали более высокий расход энергии как во время бодрствования, так и во время сна. Это, вероятно, опосредовано воздействием на активность митохондрий.

Насколько эффективен Ретатрутид для снижения веса?

Исследования показывают, что ретатрутид, вероятно, является наиболее эффективным пептидом на основе инкретина для снижения веса, который когда-либо был разработан. Это происходит, когда пептиды вводятся в тех же дозах. Если ретатрутид вводится в более низкой дозе, чем семаглутид, то он производит схожие эффекты снижения веса, но с меньшим риском побочных эффектов[3].

Исследование фазы 2 на людях показало, что ретатрутид может вызывать значительное снижение массы тела. Фактически, участники исследования, которым давали самую высокую дозу пептида, потеряли около 20 фунтов всего за 12 недель[1]. В другом исследовании у лиц, лечившихся в течение 26 недель, наблюдались изменения окружности талии в диапазоне от -2,1 см до -10,2 см[7]. Другими словами, люди, принимавшие ретатрутид в этом исследовании, потеряли от 1 дюйма до ~5 дюймов в талии всего за 6 месяцев. Наконец, в исследовании, опубликованном в New England Journal of Medicine, потеря веса от ретатрутида варьировалась в зависимости от дозы в течение 48 недель исследования. Лица, которым давали самую низкую дозу пептида, потеряли 8,7% от общей массы тела, в то время как те, кому давали самую высокую дозу, потеряли более 24% от общей массы тела[8]. Аналогичные результаты были опубликованы и в статье JAMA[9].

Ретатрутид и диабет

В ходе испытаний фазы 2 ретатрутид привел к значительному снижению уровня гликированного гемоглобина (гемоглобина A1c)[10]. Гемоглобин — это соединение в крови, которое переносит кислород. Гликированный гемоглобин — это гемоглобин, который химически связан с сахаром. Высокие уровни гликированного гемоглобина вызваны хронически высоким уровнем сахара в крови и связаны с диабетом. Фактически, уровни HBA1c можно использовать для мониторинга долгосрочного контроля сахара в крови у людей, страдающих диабетом. Поддержание этих уровней на низком уровне имеет решающее значение не только для хорошего контроля сахара в крови, но и для предотвращения долгосрочных последствий диабета, включая сердечно-сосудистые заболевания, повреждение нервов, повреждение почек и проблемы со зрением.

Ретатрутид и здоровье сердца

Давно известно, что введение повышенных доз глюкагона пациентам с сердечной недостаточностью может увеличить частоту сердечных сокращений и сократимость сердца.  Интересно, что концентрации глюкагона в пределах нормального физиологического диапазона, по-видимому, не оказывают заметного влияния на частоту сердечных сокращений или сократимость [11].

Влияние ретатрутида на здоровье сердца не было напрямую оценено на людях, но было оценено на яванских макаках. В прошлом считалось, что повышенное действие глюкагона связано с диабетом. То есть ученые считали, что более низкий уровень глюкагона приведет к улучшению результатов при диабете. Таким образом, моноклональные антитела к глюкагону, антагонисты рецепторов глюкагона (пептидные и непептидные) и молекулы, нацеленные на экспрессию GCGR. Однако исследования этих агентов выявили ряд серьезных препятствий, включая ограниченную эффективность, риск ятрогенной гипогликемии и другие проблемы безопасности, связанные с отсутствием специфичности блокады глюкагона, иммуногенностью и токсичностью. Это действительно не должно было стать сюрпризом, поскольку повышение уровня глюкагона при диабете, вероятно, является следствием заболевания, а не его причиной.

Исследования также показывают, что инкретины оказывают благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему, снижая артериальное давление, улучшая функцию левого желудочка, эндотелий-зависимую вазодилатацию и увеличивая эндотелиальные клетки-предшественники. Другими словами, глюкагон и родственные молекулы, по-видимому, улучшают здоровье сердца[12]. Подтверждением этого предположения является тот факт, что ряд агонистов инкретина (например, семаглутид, лираглутид) были связаны с улучшением сердечно-сосудистых исходов при диабете. В результате эти пептиды в настоящее время изучаются для прямого использования при сердечных заболеваниях. Ретатрутид, вероятно, покажет улучшенные результаты, учитывая его более обширное воздействие на уровни глюкагона, но точные эффекты придется ждать более подробных клинических и лабораторных испытаний. Эти результаты показывают, что ретатрутид и подобные молекулы могут быть полезны для регенерации сердечно-сосудистой системы, а также в первую очередь помогать предотвращать сердечно-сосудистые заболевания.

Как уже упоминалось, было проведено ограниченное неклиническое сердечно-сосудистое исследование ретатрутида на обезьянах. Это исследование выявило более высокую частоту сердечных сокращений при всех уровнях дозировки с дозозависимым эффектом в целом. В то же время, когда ретатрутид увеличивал частоту сердечных сокращений, он снижал артериальное давление у обезьян. К сожалению, это исследование было ограничено как по продолжительности, так и по количеству обследованных лиц. Таким образом, хотя оно может дать некоторую основу для предположений, оно не может предоставить никакой определенной информации о ретатрутиде и его долгосрочном влиянии на здоровье сердечно-сосудистой системы.

Резюме Ретатрутида

Ретатрутид — миметик инкретина и агонист GGG. Он связывается с рецепторами глюкагона, рецепторами желудочного ингибирующего пептида и рецепторами глюкагоноподобного пептида-1. Эта тройная активность была связана со значительной потерей веса (24% от веса тела за 6 месяцев) в клинических испытаниях. Этот результат делает ретатрутид самым эффективным из инкретиновых пептидов на сегодняшний день, и поэтому он интенсивно изучается как средство для снижения веса.

Что такое ретатрутид и для чего он нужен

Ретатрутид (Retatrutide, LY3437943) – экспериментальный препарат для снижения веса, который разрабатывает компания Eli Lilly. Это пептид (peptide), то есть короткая цепочка аминокислот, похожая на собственные гормоны кишечника. Его вводят подкожно 1 раз в неделю. В таблетках ретатрутид не выпускается, существуют только формы для уколов.

Для чего его изучают:

• снижение массы тела при ожирении и избыточном весе;
• контроль сахара крови при диабете 2 типа;
• уменьшение жира в печени;
• снижение нагрузки на сердце, сосуды и суставы у людей с ожирением.

Простыми словами, ретатрутид работает в трех направлениях: снижает аппетит, дольше сохраняет чувство сытости и повышает расход энергии через рецептор глюкагона. Этим он отличается от семаглутида, который действует только на GLP-1, и тирзепатида, который действует на GLP-1 и GIP.

Важно понимать статус препарата: в России ретатрутид не зарегистрирован, аптечных аналогов с этим действующим веществом нет, клинические исследования 3 фазы продолжаются. Все, что продается под названием «ретатрутид пептид», относится к исследовательским веществам, поэтому решение о применении принимают вместе с врачом.

Форма выпуска: ручка или флакон, как разводить и колоть

Официальной инструкции по применению ретатрутида пока нет. Препарат выпускается только для инъекций, встречаются две формы:

• ретатрутид в ручке – готовый раствор в картридже или преднаполненной шприц-ручке, дозу выставляют поворотом дозатора, разводить не нужно;
• флакон с лиофилизатом – сухой порошок (например, 10, 20 или 30 мг), который перед применением растворяют.

На рынке ретатрутид встречается под разными марками, в том числе ZPHC. Независимо от производителя смотрите на содержание вещества, чистоту по HPLC, срок годности и условия хранения.

Как разводить ретатрутид во флаконе

1. Достаньте флакон из холодильника и дайте ему 10-15 минут согреться до комнатной температуры.
2. Протрите резиновые пробки флакона и бактериостатической воды спиртовой салфеткой.
3. Наберите воду. Удобный расчет – 10 мг на 1 мл: к флакону 10 мг добавляют 1 мл, к флакону 30 мг – 3 мл.
4. Вводите воду медленно по стенке флакона, не направляя струю на порошок.
5. Не встряхивайте флакон, а аккуратно покрутите его, пока раствор не станет прозрачным.
6. Храните готовый раствор в холодильнике при 2-8 градусах, защищая от света.

При концентрации 10 мг/мл в инсулиновом шприце U-100 одно деление равно 0,1 мг: доза 2 мг – это 20 делений, 4 мг – 40 делений.

Как колоть

• Уколы делают подкожно: в живот, отступив 5 см от пупка, в переднюю поверхность бедра или в плечо.
• Место укола каждый раз меняют.
• Препарат вводят 1 раз в неделю в один и тот же день, независимо от еды.
• Иглу используют однократно.
• Если укол пропущен, по аналогии с инструкцией к тирзепатиду его делают в течение 4 дней; если прошло больше, дозу пропускают и продолжают по графику.

Схема приёма: дозировка и длительность курса

Ориентиром для схемы служат клинические исследования. Во 2 фазе исследования у людей с ожирением, опубликованной в New England Journal of Medicine, ретатрутид вводили 1 раз в неделю в дозах 1, 4, 8 и 12 мг, курс длился 48 недель. Дозу повышали ступенями, чтобы уменьшить тошноту и другие побочки со стороны желудка.

Главное правило схемы: переходить на следующую ступень не раньше чем через 4 недели и только если нет выраженной тошноты, рвоты или учащенного пульса. Если на текущей дозе вес снижается и переносимость хорошая, дозу не повышают.

Длительность курса в исследованиях составляла 36-48 недель, то есть примерно 250-340 дней. После отмены аппетит возвращается и вес постепенно растет, поэтому окончание курса планируют заранее: снижают дозу ступенями, сохраняя достаточное количество белка в питании и силовые тренировки. Схему приёма, темп повышения дозы и перерыв согласуют с врачом.

Совместимость: с чем сочетают и с чем не сочетают

Не сочетают:

• другие агонисты GLP-1 и GIP: семаглутид (Оземпик, Вегови), тирзепатид (Мунджаро, Зепбаунд), лираглутид (Виктоза, Саксенда), дулаглутид – эффекты и побочные реакции складываются;
• инсулин и препараты сульфонилмочевины (гликлазид, глимепирид) без контроля врача – растет риск гипогликемии, дозы обычно пересматривают;
• алкоголь – усиливает тошноту, риск низкого сахара и нагрузку на поджелудочную железу.

С осторожностью:

• таблетки, для которых важна точная концентрация в крови (варфарин, левотироксин, противоэпилептические средства): замедленное опорожнение желудка меняет их всасывание;
• пероральные контрацептивы: для тирзепатида описано снижение их надежности после начала курса и повышения дозы, для ретатрутида разумно исходить из того же и на это время использовать дополнительную защиту;
• мочегонные и слабительные: на фоне рвоты и диареи повышают риск обезвоживания;
• средства, учащающие пульс (стимуляторы, йохимбин, кленбутерол, большие дозы кофеина): ретатрутид сам может учащать сердцебиение.

С чем обычно сочетают: питание с достаточным количеством белка, силовые тренировки для сохранения мышц, воду и электролиты, мультивитамины при сильно урезанном рационе. Другие пептиды и препараты добавляют только после обсуждения с врачом.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочки ретатрутида похожи на реакции на другие препараты этой группы и чаще появляются в первые недели и при повышении дозы. В исследованиях они были в основном легкими или умеренными, но у части участников приводили к отмене препарата.

Частые побочные эффекты:

• тошнота, рвота, диарея или запор;
• снижение аппетита, отрыжка, вздутие, изжога;
• учащение пульса, зависящее от дозы;
• повышенная чувствительность и неприятные ощущения на коже (дизестезия);
• слабость и головокружение на фоне недоедания и обезвоживания;
• покраснение и зуд в месте укола.

Редкие, но опасные реакции, известные по препаратам группы GLP-1: панкреатит (сильная боль в животе, отдающая в спину), желчнокаменная болезнь, гипогликемия при сочетании с инсулином, ухудшение работы почек из-за обезвоживания, аллергические реакции. При таких симптомах уколы прекращают и обращаются к врачу. Вред для щитовидной железы у людей не доказан, но в опытах на грызунах препараты этой группы вызывали опухоли С-клеток.

Противопоказания:

• медуллярный рак щитовидной железы у себя или близких родственников, синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа;
• панкреатит в прошлом;
• беременность, ее планирование и грудное вскармливание;
• диабет 1 типа и диабетический кетоацидоз;
• тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе гастропарез;
• тяжелые нарушения ритма сердца;
• тяжелая почечная и печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет, расстройства пищевого поведения.

По действию ретатрутид относится к рецептурным препаратам, поэтому применять его можно только после согласования с врачом, особенно при диабете, болезнях сердца и приеме других лекарств.

Список источников

1. T. Coskun et al., “LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept,” Cell Metab., vol. 34, no. 9, pp. 1234-1247.e9, Sep. 2022, doi: 10.1016/j.cmet.2022.07.013.
2. T. Coskun et al., “LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept,” Mol. Metab., vol. 18, pp. 3–14, Oct. 2018, doi: 10.1016/j.molmet.2018.09.009.
3. S. Urva et al., “The novel GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist retatrutide delays gastric emptying,” Diabetes Obes. Metab., vol. 25, no. 9, pp. 2784–2788, Sep. 2023, doi: 10.1111/dom.15167.
4. G. Winkler, J. T. Kis, K. A. Kiss, and L. Schandl, “A GLP1-receptor-agonistáktól a glükagonreceptor-agonizmussal kiegészített hármashormonreceptor-aktiválásig.: Új távlatok a 2-es típusú diabetes és az elhízás kezelésében,” Orv. Hetil., vol. 164, no. 42, pp. 1656–1664, Oct. 2023, doi: 10.1556/650.2023.32894.
5. T. M. Frayling et al., “A Common Allele in FGF21 Associated with Sugar Intake Is Associated with Body Shape, Lower Total Body-Fat Percentage, and Higher Blood Pressure,” Cell Rep., vol. 23, no. 2, pp. 327–336, Apr. 2018, doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.070.
6. T. Coskun et al., “Fibroblast Growth Factor 21 Corrects Obesity in Mice,” Endocrinology, vol. 149, no. 12, pp. 6018–6027, Dec. 2008, doi: 10.1210/en.2008-0816.
7. J. P. Frias et al., “Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial,” Lancet Lond. Engl., vol. 392, no. 10160, pp. 2180–2193, Nov. 2018, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32260-8.
8. A. M. Jastreboff et al., “Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial,” N. Engl. J. Med., vol. 389, no. 6, pp. 514–526, Aug. 2023, doi: 10.1056/NEJMoa2301972.
9. E. Harris, “Triple-Hormone Combination Retatrutide Induces 24% Body Weight Loss,” JAMA, vol. 330, no. 4, p. 306, Jul. 2023, doi: 10.1001/jama.2023.12055.
10. A. Ray, “Retatrutide: a triple incretin receptor agonist for obesity management,” Expert Opin. Investig. Drugs, vol. 32, no. 11, pp. 1003–1008, Nov. 2023, doi: 10.1080/13543784.2023.2276754.
11. I. Rix, C. Nexøe-Larsen, N. C. Bergmann, A. Lund, and F. K. Knop, “Glucagon Physiology,” in Endotext, K. R. Feingold, B. Anawalt, M. R. Blackman, A. Boyce, G. Chrousos, E. Corpas, W. W. de Herder, K. Dhatariya, K. Dungan, J. Hofland, S. Kalra, G. Kaltsas, N. Kapoor, C. Koch, P. Kopp, M. Korbonits, C. S. Kovacs, W. Kuohung, B. Laferrère, M. Levy, E. A. McGee, R. McLachlan, M. New, J. Purnell, R. Sahay, A. S. Shah, F. Singer, M. A. Sperling, C. A. Stratakis, D. L. Trence, and D. P. Wilson, Eds., South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., 2000. Accessed: Dec. 03, 2023. [Online].
12. A. Ceriello, S. Genovese, E. Mannucci, and E. Gronda, “Glucagon and heart in type 2 diabetes: new perspectives,” Cardiovasc. Diabetol., vol. 15, no. 1, p. 123, Aug. 2016, doi: 10.1186/s12933-016-0440-3.
13. “File:Retatrutide.png – Wikipedia.” Commons.wikimedia.org, 6 July 2023, en.wikipedia.org/wiki/File:Retatrutide.png.