Меланотан 2 (Melanotan 2): эффекты и побочные

Что такое меланотан 2 (МТ2)?

Melanotan 2 / Меланотан 2 (MT-2) — это синтетическая версия человеческого альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH). Первоначально он был разработан в 1980-х годах в Университете Аризоны после того, как было обнаружено, что α-MSH вызывает сексуальное возбуждение у грызунов, а также потемнение кожи. Первоначально разработанный как вариант для загара без солнца, MT-2 в конечном итоге оказался обладающим широким спектром эффектов, таких как:

• усиление сексуального возбуждения,
• способствующие загару или пигментации кожи,
• снижение компульсивного поведения,
• контроль зависимости,
• борьба с голодом,
• снижение выработки глюкагона и
• обращая вспять черты аутизма.

Структура пептида меланотана 2

Последовательность пептида: Nle-Asp(1)-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys(1)
Молекулярная формула: C50H69N15O9
Молекулярный вес: 1024,198 г/моль
PubChem CID: 92432
Номер CAS: 121062-08-6

Исследования меланотана 2

Меланотан 2 и меланокортиновая сигнализация

Melanotan 2 оказывает свое действие, связываясь с рецепторами меланокортина. Известно пять рецепторов меланокортина, каждый из которых выполняет свою функцию. Известно, что MT-2 связывается в первую очередь с MC-4R и MC-1R, но также слабо связывается с MC-3R.

• MC-1R: обнаружен в меланоцитах, стимуляция MC-1R вызывает потемнение кожи и волос.
• MC-2R: обнаруженный в надпочечниках, связывание MC-2R стимулирует секрецию гормонов надпочечников, таких как кортизол.
• MC-3R: MC-3R участвует в контроле аппетита и регуляции энергии, но об этом рецепторе мало что известно.
• MC-4R: Стимуляция MC-4R вызывает изменения в пищевом и сексуальном поведении. Она также влияет на мужскую эректильную функцию и энергетический гомеостаз.
• MC-5R: MC-5R экспрессируется в потовых железах и островковых клетках поджелудочной железы.

Меланотан 2 и аутизм

Новейшие результаты исследований MT-2 показывают, что пептид может обратить вспять некоторые аутистические черты в широко используемой мышиной модели расстройства аутистического спектра (РАС). Лечения этого состояния не существует, но недавние исследования показали, что терапия окситоцином может быть полезна для смягчения некоторых поведенческих проблем, связанных с РАС. Используя мышиную модель активации иммунной системы матери, которая, как известно, приводит к аутизму, исследователи исследовали, может ли MT2, который, как известно, стимулирует высвобождение окситоцина, противодействовать РАС или уменьшать распространенное поведение РАС. Их исследование показало, что введение MT-2 обращает вспять сниженную коммуникацию, нарушенное социальное взаимодействие и повторяющееся поведение, связанное с аутизмом в этой конкретной модели. Фактически, исследователи обнаружили, что введение MT-2 увеличило экспрессию рецепторов окситоцина в определенных частях мозга, что предполагает прямую корреляцию между сигнализацией окситоцина в этих областях и поведением, специфичным для РАС ^[1].

Эти результаты не только предлагают потенциальные пути для разработки лечения РАС, они помогли определить конкретный мозговой путь, который может быть неотъемлемой частью развития РАС в первую очередь. Эти результаты могут помочь ученым разработать полную модель РАС и, таким образом, как методы лечения, так и профилактические меры.

Меланотан 2 и голод

Существуют веские доказательства того, что MT-2 может снижать накопление жира и голодное поведение в моделях животных. Исследователи обнаружили, что рецептор меланокортина-4 (MC-4R) играет роль в пищевых предпочтениях и потреблении, и что MT-2 является мощным агонистом MC-4R. Введение MT-2 мышам вызывает значительное снижение количества потребляемой ими пищи, но также изменяет их предпочтения в отношении жирной пищи. Мыши, которым давали MT-2, игнорируют жирную пищу, которую они в противном случае предпочли бы. Аналогично, мыши, лишенные рецептора MC-4R, потребляют жирную пищу почти исключительно и невосприимчивы к воздействию MT-2 ^[2].

Эффекты MT-2 аналогичны эффектам гормона лептина, иногда называемого гормоном сытости, поскольку он снижает тягу к еде и потребление пищи. Однако лептин никогда не был полезен при лечении ожирения, даже у людей с дефицитом лептина. Вероятно, это связано с тем, что существует два пути сытости, называемые лептин-зависимыми и лептин-независимыми путями. Исследования показывают, что MT-2 более эффективен в стимуляции обоих путей и, таким образом, может быть более эффективным экзогенным лечением для снижения голода ^{[3], [4]}. Это последнее открытие было подкреплено открытием того, что экспрессия гена тиреолиберина (TRH), который, как давно известно, играет роль в пути насыщения лептином, также зависит от стимуляции MC-4R ^[5]. Считается, что и МТ-2, и лептин вызывают увеличение экспрессии ТРГ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, области мозга, связанной с чувством насыщения и приемом пищи, но только МТ-2 проникает в центральную нервную систему в концентрациях, достаточно высоких, чтобы оказать влияние на экспрессию ТРГ.

Меланотан 2 и диабет

Патогенез диабета определяется высоким уровнем сахара в крови, гиперсекрецией глюкагона и выработкой кетоновых тел ^[6]. Уже давно известно, что лептин противодействует этим факторам, увеличивая усвоение глюкозы, подавляя выработку глюкагона и вмешиваясь в путь, который приводит к образованию кетоновых тел. Эти действия не зависят от инсулина, и поэтому сигнализация лептина активно исследуется как альтернативное средство, с помощью которого можно лечить диабет.

Исследования показали, что влияние лептина на уровень сахара в крови регулируется через рецепторы меланокортина и что МТ-2 производит схожие эффекты ^[7]. Это важно, поскольку лептин оказывает свое основное действие на мозг, но не пересекает гематоэнцефалический барьер так же легко, как МТ-2. Таким образом, экзогенно вводимый лептин не достигает ЦНС в значительных количествах, что снижает его эффективность как лекарственного средства и дает преимущество МТ-2, хотя эффекты двух пептидов на рецепторы меланокортина практически идентичны.

Меланотан 2, контроль импульсов и потребления алкоголя

В соответствии с идеей о том, что MT-2 может влиять на сигнализацию окситоцина и, таким образом, на поведение при РАС, исследования также показывают, что рецептор MC-4R может играть роль в контроле импульсов. Прошлые исследования на крысах показали, что введение MT-2 снижает потребление алкоголя и увеличивает потребление воды даже у крыс, которые предпочитают алкоголь ^[8]. Совсем недавно исследования показали, что меланотан-2 действует синергически (повышая эффективность более чем в семь раз) с налтрексоном, притупляя тягу к этанолу у мышей ^[9].

Эти результаты показывают, что MT-2 может быть не только эффективным средством лечения расстройств, связанных с алкоголем, но и что пептид затрагивает более фундаментальный процесс тяги и желания в мозге млекопитающих. Это исследование может открыть пути к более глубокому пониманию не только злоупотребления алкоголем и голода, но и роли окситоцина в импульсивном поведении. Это может даже помочь исследователям определить пути тяги и продвинуть наше понимание человеческой мотивации в аспектах жизни, начиная от работы и заканчивая отношениями.

Меланотан 2 и эректильная дисфункция

Эректильная дисфункция (ЭД) часто объясняется сосудистыми проблемами и может эффективно лечиться у большинства мужчин с помощью силденафила (Виагры) и других препаратов, которые улучшают кровоток за счет снижения сосудистого сопротивления. Однако не все ЭД вызваны сосудистыми проблемами, поэтому силденафил и подобные препараты неэффективны у небольшого процента мужчин и у подавляющего большинства женщин, страдающих гипоактивным расстройством полового влечения. Давно известно, что МТ-2 является эффективным средством лечения ЭД, но исследования показывают, что он может иметь более широкое применение, чем такие препараты, как силденафил, из-за его действия на центральную нервную систему. В исследовании мужчин, у которых не удалось лечение Виагрой, восемьдесят процентов отреагировали на лечение МТ-2 ^[10]. В прошлом МТ-2 активно исследовался в качестве средства для лечения расстройств сексуального влечения как у мужчин, так и у женщин.

Будущее исследование меланотана 2

MT-2 — это тщательно изученный пептид, особенно в отношении человеческого поведения, сексуального желания и контроля импульсов. Пептид в различных формах исследовался в клинических испытаниях, хотя проблемы с путями введения заставили ученых вернуться к чертежной доске. Ведутся активные и продолжающиеся исследования преимуществ этого конкретного пептида.

Что такое меланотан 2 и для чего он нужен

Если коротко, меланотан 2 – это пептид, который имитирует природный гормон, отвечающий за загар. Он заставляет клетки кожи вырабатывать больше меланина, поэтому кожа темнеет даже при небольшом количестве солнца.

Для чего меланотан 2 используют:

• для загара без долгого пребывания на солнце и в солярии;
• как средство, которое изучали при снижении либидо и эректильной дисфункции;
• в исследованиях аппетита, пищевого поведения и тяги к алкоголю.

Важно понимать статус вещества: меланотан 2 не зарегистрирован как лекарство ни в одной стране. Родственные молекулы прошли регистрацию: афамеланотид применяют при эритропоэтической протопорфирии, а бремеланотид (PT-141) при снижении полового влечения у женщин. Все, что известно о меланотане 2, основано на исследованиях и опыте применения без медицинского контроля.

Форма выпуска и способ применения

Меланотан 2 встречается в двух формах:

• лиофилизат во флаконе (обычно 10 мг): из него готовят раствор для подкожных уколов;
• назальный спрей: готовый раствор, который распыляют в нос. Дозу в спрее отмерить сложнее, а часть вещества теряется на слизистой, поэтому в исследованиях использовали инъекции.

Как разводить меланотан 2

1. Дайте флакону и растворителю нагреться до комнатной температуры.
2. Протрите пробки спиртовой салфеткой.
3. Наберите бактериостатическую воду: для флакона 10 мг удобно взять 2 мл, тогда в 0,1 мл будет 0,5 мг пептида.
4. Вводите воду медленно по стенке флакона, не направляя струю на порошок.
5. Не встряхивайте флакон, а аккуратно покачивайте до полного растворения.
6. Храните готовый раствор в холодильнике при 2-8 °C, защищая от света.

Как колоть

Инструкция по применению уколов простая: инсулиновым шприцем подкожно в складку на животе, отступив несколько сантиметров от пупка. Места уколов чередуют. Чтобы снизить тошноту, многие делают укол вечером, за пару часов до сна.

Схема приёма: дозировка и длительность курса

Официальной схемы нет, поскольку препарат не зарегистрирован. В клинических работах по эректильной дисфункции использовали разовые подкожные дозы, рассчитанные на массу тела. Для загара на практике применяют ступенчатую схему.

Как принимать меланотан 2 без лишнего риска: начинайте с минимальной дозы и повышайте только если тошнота и приливы переносимы. Для проявления загара нужно небольшое ультрафиолетовое воздействие, но без ожогов. Курс загрузки обычно не продлевают дольше нескольких недель, после чего делают перерыв. Перед курсом стоит показать родинки дерматологу.

Побочные эффекты и противопоказания

Меланотан 2 действует сразу на несколько меланокортиновых рецепторов, поэтому побочные эффекты встречаются часто, особенно в первые дни.

Частые побочные эффекты:

• тошнота, иногда рвота;
• приливы и покраснение лица;
• снижение аппетита;
• частая зевота, растягивание, сонливость;
• спонтанные эрекции у мужчин;
• покраснение и зуд в месте укола.

Что делает вещество потенциально опасным:

• потемнение существующих родинок и появление новых, изменение их формы;
• описаны случаи меланомы у людей, применявших меланотан 2, прямая связь не доказана, но риск обсуждается дерматологами;
• повышение артериального давления и учащенное сердцебиение;
• приапизм (длительная болезненная эрекция), требующий срочной помощи;
• единичные сообщения о поражении почек и мышц.

Противопоказания:

• меланома или другие виды рака кожи в анамнезе, в том числе у близких родственников;
• большое количество родинок, диспластические невусы;
• сердечно-сосудистые заболевания, неконтролируемое давление;
• беременность и грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет.

Вред от вещества зависит от дозы и длительности применения, поэтому решение о курсе стоит обсудить с врачом.

С чем сочетают и с чем не сочетают

Не сочетают или сочетают с большой осторожностью:

• PT-141 (бремеланотид): действует на те же рецепторы, эффекты и побочные реакции складываются;
• силденафил, тадалафил и другие ингибиторы ФДЭ-5: возрастает риск приапизма и падения давления;
• препараты для снижения давления и нитраты: возможны резкие перепады давления;
• алкоголь: усиливает тошноту и приливы;
• солярий и активное солнце без защиты: на фоне меланотана 2 кожа реагирует быстрее, риск ожогов и изменения родинок выше.

О чем есть данные исследований:

• в опытах на мышах меланотан 2 усиливал действие налтрексона на тягу к алкоголю, но у людей такое сочетание не изучено.

Обычно не мешают друг другу: солнцезащитный крем (загар все равно проявляется, но мягче), увлажняющие средства для кожи, витамин D при недостатке солнца. Надежных данных о совместимости с другими пептидами, например BPC-157 или GHK-Cu, нет, поэтому одновременный старт нескольких веществ лучше не практиковать.

Список источников

1. E. Minakova et al., “Melanotan-II reverses autistic features in a maternal immune activation mouse model of autism,” PLoS ONE, vol. 14, no. 1, Jan. 2019. [PubMed]
2. A. van der Klaauw et al., “Role of melanocortin signaling in the preference for dietary macronutrients in human beings,” Lancet Lond. Engl., vol. 385 Suppl 1, p. S12, Feb. 2015. [PubMed]
3. H. Shimizu, K. Inoue, and M. Mori, “The leptin-dependent and -independent melanocortin signaling system: regulation of feeding and energy expenditure,” J. Endocrinol., vol. 193, no. 1, pp. 1–9, Apr. 2007. [Research Gate]
4. C. Bjørbaek and A. N. Hollenberg, “Leptin and melanocortin signaling in the hypothalamus,” Vitam. Horm., vol. 65, pp. 281–311, 2002. [PubMed]
5. F. Guo, K. Bakal, Y. Minokoshi, and A. N. Hollenberg, “Leptin Signaling Targets the Thyrotropin-Releasing Hormone Gene Promoter in Vivo,” Endocrinology, vol. 145, no. 5, pp. 2221–2227, May 2004. [PubMed]
6. Y. H. Lee, M.-Y. Wang, X.-X. Yu, and R. H. Unger, “Glucagon is the key factor in the development of diabetes,” Diabetologia, vol. 59, no. 7, pp. 1372–1375, 2016. [PubMed]
7. C. Toda et al., “Distinct effects of leptin and a melanocortin receptor agonist injected into medial hypothalamic nuclei on glucose uptake in peripheral tissues,” Diabetes, vol. 58, no. 12, pp. 2757–2765, Dec. 2009. [PubMed]
8. D. A. York, S. Boghossian, and M. Park-York, “Melanocortin activity in the amygdala influences alcohol intake,” Pharmacol. Biochem. Behav., vol. 98, no. 1, pp. 112–119, Mar. 2011. [PubMed]
9. M. Navarro, F. Carvajal, J. M. Lerma-Cabrera, I. Cubero, M. J. Picker, and T. E. Thiele, “Evidence that Melanocortin Receptor Agonist Melanotan-II Synergistically Augments the Ability of Naltrexone to Blunt Binge-Like Ethanol Intake in Male C57BL/6J Mice,” Alcohol. Clin. Exp. Res., vol. 39, no. 8, pp. 1425–1433, Aug. 2015. [PubMed]
10. “Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study. – PubMed – NCBI.” [Online]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9679884. [Accessed: 15-May-2019].
11. WESSELLS, H. , HRUBY, V. J., HACKETT, J. , HAN, G. , BALSE‐SRINIVASAN, P. and VANDERAH, T. W. (2003), MT‐II Induces Penile Erection via Brain and Spinal Mechanisms. Annals of the New York Academy of Sciences, 994: 90-95. doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb03166.x
12. Wessells, H. (1998). Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction: Doubleblind placebo controlled crossover study. Nature.com. Available at: https://www.nature.com/articles/3900371.pdf
13. M. T. Islam et al., “Vasopressin neurons in the paraventricular hypothalamus promote wakefulness via lateral hypothalamic orexin neurons,” Curr. Biol. CB, pp. S0960-9822(22)01121–6, Jul. 2022, doi: 10.1016/j.cub.2022.07.020. [PubMed]
14. J. K. Y. Lau et al., “Melanocortin receptor activation alleviates amyloid pathology and glial reactivity in an Alzheimer’s disease transgenic mouse model,” Sci. Rep., vol. 11, no. 1, p. 4359, Feb. 2021, doi: 10.1038/s41598-021-83932-4. [PubMed]